前言  
抗肿瘤药物PD-1因适应癌种多、疗效喜人被称为“抗癌神药”，但也存在许多患者无法响应、有一定副作用的问题。
近期以色列团队在《科学》上发表的报告显示，肠菌移植（FMT）能在早期临床试验中助力难治患者的免疫治疗，使PD-1没有响应的患者中的30%取得良好疗效。这一研究定位在“肠菌移植（FMT）”和“免疫治疗”两大临床研究领域绝对热点之上，剧烈的叠加效应使这一事件得到多个国内外主流媒体的迅速报道。
在人均寿命延长等因素导致肿瘤越发常见的当下，肠菌移植（FMT）和免疫治疗的联合应用究竟是什么？进展如何？能给我们带来多少想象空间？今天我们就来为您分析解读一下。

   免疫治疗的局限性  
免疫治疗（immunotherapy）是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。
免疫治疗的方法有很多，适用于多种疾病的治疗。根据治疗所用的制剂，免疫治疗可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。
肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。
但哪怕在非小细胞肺癌、黑色素瘤之类的“热肿瘤”当中，免疫治疗的获益也主要限于在治疗后达到完全/部分缓解的患者，而这些患者的占比顶多也就40-50%，放到肝癌、胃癌当中可能连30%都没有了。

   肠菌移植（FMT）疗法的兴起  
肠菌移植（FMT）也称粪菌移植、肠道微生态移植，是指将健康人粪便中的功能菌群提取出来，再通过胃镜、肠镜或胶囊等形式移植到患者肠道内，重建新的肠道微生态系统。
而肠道和其内部菌群所构成的“肠道微生态系统”是人体最大的“免疫器官”，同时还可以通过“肺肠轴”、“脑肠轴”、“肝肠对话”等机制对远端的器官产生重要影响。
因此，肠菌移植（FMT）目前已经在消化系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、肝性脑病、非酒精性脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎、肿瘤放化疗、乳糖不耐受等肠道内外相关性疾病上得到成功应用。
早在公元4世纪，东晋葛洪就在其所著《肘后备急方》中记载了当时用粪清治疗食物中毒和严重腹泻，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。
2013年，美国食品和药品管理局（FDA）规定将肠菌移植纳入研究型新药管理，同时肠菌移植被列入美国临床医学指南，并入选当年美国时代杂志“世界十大医学突破”。截至2020年12月17日，美国临床试验数据库网站https://www.clinicaltrials.gov显示的肠菌移植（FMT）治疗各种疾病的注册临床试验达到了303项。
2013年11月，中央电视台首次对我国成功运用FMT技术成功治疗疾病的案例进行了报道。我国目前已有江苏、安徽、四川、广东、山东、山西、上海、河南等多个省份将FMT作为医疗服务列入医疗收费目录。

   肠菌移植（FMT）和免疫治疗的初次碰撞：显著缓解并发症  
从主流的化疗、放疗、手术、干细胞移植，到近年热门的抗体药、基因治疗、CAR-T，再到不断涌现的各种治疗新方向如电场治疗、肿瘤代谢调节等，从癌症诞生之初，我们就想出了一大堆策略来攻克它，只要能阻止癌症，各种方向的研究我们都愿意去探究一下。

2018年11月12日，Nature Medicine发表了一份病例报告，2名癌症患者在接受肠菌移植（FMT）后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。该研究初步数据分析表明，利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎，重建患者的肠道菌群，并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。
该研究是人们首次证明肠菌移植（FMT）对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。
之前，对接受免疫治疗发生结肠炎的癌症患者，临床上多采用免疫抑制类固醇进行治疗，如果不起作用就会尝试使用其他非甾体类药物来帮助抑制免疫系统。但事实上，约有一半出现结肠炎的癌症患者对最初的类固醇治疗没有反应。为了患者的安全，临床医生经常不得不停止免疫治疗，因为治疗炎症使用的免疫抑制剂可能会抵消检查点抑制剂的作用。Nature Medicine报道的这项最新研究强调了肠菌移植（FMT）在治疗癌症免疫治疗副作用方面的巨大潜力。

   肠菌移植（FMT）和“抗癌神药”PD-1相遇：增效明显  
PD-1抗体作为免疫疗法中的热门利器，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，已获批用于治疗多种难治癌症，是不少患者眼中的“抗癌神药”。它通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。
虽然PD-1及其配体（PD-L1）抑制剂疗效喜人，但是多数患者无法获益于此，因为他们无法响应这类药物，或者面临严重的毒副作用。
过去几年里，有研究表明：对PD-1响应的患者与不响应的患者之间，肠道微生物存在差异。更重要的是，无论是在接受PD-1治疗之前或者之后，服用抗生素（暂时性消灭肠道菌群）的患者往往无法获益于免疫治疗。以肿瘤小鼠为模型的研究同样揭示，在接受响应PD-1治疗的患者的粪便移植后，小鼠体内的肿瘤会得到很好的控制。

2019年3月《Nature Communications》报道以色列Sheba医学中心的Gal Markel和Ben Boursi领导的研究小组收集了两名对PD-1治疗有良好效果的转移性黑色素瘤患者的粪便样本，提取出其中的菌群移植到三名对PD-1药物没有响应的同种癌症患者身上。研究结果揭示，肠道微生物组会刺激免疫系统，从而助力癌症免疫治疗。
2019年4月的美国癌症研究协会(AACR)年会上，两项围绕“肠道菌”的早期研究揭示其可以推动“免疫疗法”，而实现这一推动力的策略就是肠菌移植（FMT）——无法获益于免疫疗法的患者在接受粪便微生物移植后，其肿瘤生长停止，甚至于减小。
虽然上述两项研究只对少数患者进行了为期几个月的跟踪研究，但研究人员表示研究的初步结果令人兴奋。

   国际肠菌移植（FMT）和免疫治疗的联合应用新进展  
2020年12月10日《Science》杂志发表了来自以色列特拉受麦尔（Tel-Hashomer）谢巴（Sheba）医学中心的Gal Markel课题组一篇题为《Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients》的文章。

在这项研究中，他们设计一项I期临床试验，以评估FMT和anti-PD-1免疫治疗对难治性转移性黑色素瘤患者的安全性、可行性和免疫细胞的影响。研究表明，肠菌移植（FMT）治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利转变相关，这些发现对拟定利用肠道菌群来治疗癌症的方案而言具有重要意义。

图1. A为临床试验方案流程图；B为十名FMT受体经射线检测肿瘤大小变化；C为连续随访影像学研究显示FMT和重新诱导免疫疗法对受体肿瘤大小和转移灶的影响。

研究团队在论文中表示，这毕竟只是一项主要评价治疗安全性的小样本临床I期试验，如果接受粪菌移植+免疫治疗的患者再多一些，那么2号捐献者的粪菌或许也会有效，分析也可能会找出更适合粪菌移植患者的特征。至少粪菌移植良好的安全性，以及超出研究团队预期的30%客观缓解率，都值得让临床探索继续下去了。

   我国肠菌移植（FMT）和免疫治疗的联合应用探索  
实际上，我国的肠菌移植（FMT）技术研究和应用基本与世界先进国家保持同步。
在2019年3月《Nature Communications》报道了以色列研究者成功应用肠菌移植（FMT）使三名肿瘤患者的PD-1阻断剂应用结果由无效转为有效应答后，国内的一些研究者立即得到启发，并在临床应用上进行了一些尝试和推动。
2019年9月国内第三方肠菌制备机构善行生物就联合医疗机构，着手在一名“直肠乙状结肠交界处肿瘤，肝、肺转移性癌”患者上应用了“肠菌移植（FMT）和免疫治疗联合治疗方案”。

该名患者2019年08月26日于上海复旦华山医院行腹腔镜下直肠直肠前切除术+后腹膜淋巴结切除术，术后病理示：中-低分化腺癌，浸润肠壁全层至肠壁外纤维脂肪组织，神经侵犯（+),淋巴结转移情况（5/17)。免疫组化示：CK(+),LCA(-),Ki67(70%+),P53(-)，Syn(-)，Her2(0)，MLH1(+)，MSH2(+),MLH6(+),PMS2(+)。基因检测报告显示：肿瘤基因KRAS突变，免疫治疗敏感度弱，PD-1反应阴性，对抗EGFR靶向治疗效果差。2019年9月17日起该患者接受“卡瑞利珠单抗+化疗+FMT”联合治疗方案，2020年3月25日返回上海复旦华山医院接受PET/CT影像复查，结果显示“肺内大部分转移结节消失、缩小，活性基本受抑制，肝右叶前下段转移瘤活性基本受抑制。完善肝脏MR增强发现肝脏转移病灶基本消失。目前化疗效果好”。
随后的一些个案也证明了肠菌移植（FMT）和免疫治疗的联合应用具有预料之外的良好效果。
近期，由善行生物、恒瑞医药和国内某三甲医院共同组织的“粪菌移植联合卡瑞利珠单抗治疗晚期恶性肿瘤患者的有效性和安全性的多中心、自身对照临床研究”项目已正式通过伦理审查。该项目旨在验证肠菌移植（FMT）和免疫治疗在更大规模应用中的效果。

   结语  
菌群干预用于癌症治疗正日益受到关注。
《Science》关于“菌群移植有可能改善癌症免疫药物PD-1阻断剂的疗效”的报道，以及我国研究者的实践结果均表明：虽然目前研究领域的临床数据有限，但基于肠菌移植（FMT）良好的安全性，以及超出研究团队预期的30%客观缓解率，都值得将肠道菌群干预作为癌症治疗的药物辅助手段的临床探索继续下去。