健康肠道菌群移植或可成为肿瘤治疗中的重要辅助方法！
阅读【1531】 日期【2020-08-14】
恶性肿瘤的发病率在世界范围内越来越高，对人类健康及生命的威胁也愈加严重。恶性肿瘤 的发生是一个漫长的过程，可防可控，因而世界卫生组织在2006年正式将肿瘤列入慢性病 的范畴。
近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和支原体等在机体的慢性感染可以促进肿瘤的发生。
相关数据统计，全球新发癌症患者中约17％是由感染性因素所致，在发展中国家这一比例更高，达26％，在发达国家的比例则更低，为7.2％ 。如人乳头状瘤病毒(HPV)与子宫颈癌、乙型肝炎病毒 (HBV)与肝癌、幽门螺杆菌 (H．pylor i )与胃癌的发病均密切相关。
胃癌、肝癌、宫颈癌等感染相关性癌在我国均是发病率较高的恶性肿瘤，尤其胃癌及肝癌高居我国恶性肿瘤的发病率前3位。因而，重视感染因素在恶性肿瘤的发病中的作用，对恶性肿 瘤的预防、诊断及治疗等方面均有重要意义。病原体在人体相关组织中长期存在，可在局部形成慢性炎症，引起临床或亚临床表现。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。目前感染、炎症可以导致肿瘤发生已找到大量的动物实验及临床研究的证据，如与炎症因素相关的结肠癌称之为炎症相关性结肠癌。一般认为炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和氧化游离基产生过多有关，还与炎症诱发的基因变异及免疫抑制等有关。感染可激活和募集大量白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等，聚集在感染部位，分泌各种细胞因子，包括炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等，一起组成新的炎症环境，这些炎症介质可在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，并刺激肿瘤细胞生长，血管和淋巴管生成以及肿瘤的浸润转移。细胞因子对炎症的影响既可表现为促炎作用，也可表现为抗炎作用，促炎作用的细胞因子如I L-1、I L-8、I L- 6、TNF-α、免疫反应性纤维结合素 (I FN-γ )、集落刺激因子(CSF)、巨噬细胞游走抑制因子(MI F)等；抗炎的细胞因子如I L-1 0、I L-13等。慢性炎症过程中由于促炎的细胞因子和抗炎的细胞因子比例失衡，也就是我们常说的细胞因子风暴或者叫炎症风暴，从而始发或增强肿瘤细胞的增生、生存、转移。人体内的一些常驻革兰氏阴性细菌如埃希氏大肠杆菌等可以产生毒性物质，如细胞致死膨胀性毒素以及colibactin等，能够分泌这些毒性物质的细菌定植于局部组织，如结肠黏膜，机体细胞长期接触毒性物质，可以导致DNA损伤，并导致中毒细胞修复及细胞周期的停滞，不可逆的DNA损伤导致细胞凋亡或衰老，导致癌变的发生。同时这些细菌分泌的毒性物质也会促进细胞因子的释放，加快炎症进程。一些病毒感染与人类肿瘤的发生关系更是非常密切。如肝炎病毒与肝癌，EB病毒与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌有着直接关联。另外，腺病毒、人类免疫缺陷病毒、多瘤病毒等亦与肿瘤发生有一定的关系。另一个众所周知的明星细菌—幽门螺旋杆菌已被世界卫生组织列为I类致癌物，与人类的胃癌息息相关。但是也存在一些难以解释的现象，幽门螺旋杆菌在不同国家地区的感染率都相当高，但胃癌的发病率却相对很低，有人把这种现象称为“非洲谜团”。据估计世界范围内约50%的人口感染有幽门螺旋杆菌，但仅有极少数人（1/2000）发展至胃癌。是什么原因呢？这可能就要从人体微生态角度进行理解了。人体微生态是一个十分复杂的生物系统，其中以肠道菌群为最多，占比80%，目前肠道能够检测到的细菌种类已达到1000种以上。肠道菌群紊乱、特异性致病菌与直肠癌的发生发展密切相关。我们人体微生物主要集中在胃肠道，胃肠道系统是人体最大的免疫器官。前面提到人体免疫作战力量的70%是部署在胃肠道周围的，可见胃肠道对人体有多重要。目前已知胃肠道通过以下几种方式来阻止致病性的病原菌进入体内：第一是物理屏障，包括一层肠上皮细胞、肠细胞、粘膜。共生菌和益生菌可以促进胃肠道屏障的完整性。第二是免疫屏障：包括淋巴细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞，淋巴结，IgA等构成了免疫屏障。分泌免疫球蛋白来杀伤不良成分，另外肠道粘膜与菌群相互作用可以刺激细胞因子（如白介素）的产生。第三通过共生菌的代谢产物调节免疫功能：短链脂肪酸参与调节免疫反应；部分氨基酸（色氨酸、精氨酸、赖氨酸等）。肠道菌群可促进肠道屏障的完整，促进上皮细胞的紧密结合，这样的话坏的细菌就没办法结合了；通过跟肠上皮细胞的结合占位来抵抗致病性细菌的入侵，就是说细菌想抵达上皮细胞就没门，因为这个时候被正常肠道菌群封住了；部分细菌(如双歧杆菌)可以生产乙酸和乳酸来维持肠道的酸性环境，从而抑制病原菌的繁殖，很多坏的细菌是不能在酸性条件下生存的。肠道菌群可以促进免疫系统的成熟，动物实验已经证实，如果是无菌小鼠，本身的免疫系统有很多很多问题，免疫细胞的功能是缺失，揭示出肠道菌群对人体免疫系统的重要性。当我们的肠道菌群平衡被打破后，部分中性菌就会反水变成条件致病菌，而致病菌就会大肆繁殖扩张，分解代谢有毒物质破坏人体的肠道黏液，把它降解掉，使上皮细胞直接暴露在坏的细菌表面，这个时候坏的细菌就会穿过上皮细胞之间的缝隙，进入血液，到达人体任何部位，引发各种感染和炎症，严重的会导致基因突变诱发肿瘤。肠道菌群在肿瘤的干预治疗和康复中的相关性已有大量研究支持。过去的几十年中，大量的临床试验线索都表明微生物组对于癌症研究至关重要。科学家最早在1990年代就将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）与胃癌的发生联系起来。这些微生物中的一些会激活炎症反应并破坏粘液层，从而创造出支持肿瘤生长的环境。一项大型研究显示，梭杆菌存在于三分之一的肠癌患者中，并且这些细菌最常出现在结肠右侧癌症中，梭杆菌阳性的右半结肠患者预后通常更差。在另一项研究中，研究人员为患有梭杆菌的患者提供益生菌胶囊后，可纠正肠道的生态系统，治疗后患者体内的梭杆菌显著下降。美国NIH的两位科学家在Nature Reviews Cancer杂志上在线发表了一篇题为“Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy”的综述文章。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展，讨论了参与癌症治疗调节的微生物种类、作用机制，以及通过靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。2007年发表在The Journal of Clinical Investigation杂志上（论文题目：Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-specific CD8+ T cells via TLR4 signaling）。研究人员观察到，全身放疗诱导肠道微生物群移动到肠系膜淋巴结中后，转移T细胞在肿瘤中的增殖以及它们的抗肿瘤活性增强了。研究还证实，微生物群“易位”的发生与TLR4信号有关。2016年6月，发表在Immunity杂志上题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述中，作者们讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据，并提出了一个概念，即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果；最近，免疫疗法在多种癌症中表现出了其治疗潜力。在部分转移性黑色素瘤和肺癌患者中，这类疗法首次获得了持久的完全响应。然而，目前，癌症免疫疗法的疗效在不同的患者以及不同的癌症类型中存在着很大差异。近年来，一些新的研究表明，肠道微生物群具有调节免疫疗法响应的潜能，这为通过靶向微生物群来改善免疫疗法的疗效带来了可能。2015年，发表在Science杂志上题为“Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy”的研究证明，共生的双歧杆菌促进了抗肿瘤免疫力以及抗PD-L1疗法的疗效；2018年11月12日，Nature Medicine发表了一份病例报告，2名癌症患者在接受粪菌移植后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。该研究初步数据分析表明，利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎，重建患者的肠道菌群，并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。该研究是人们首次证明粪菌移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。肠道菌群结构影响抗肿瘤免疫治疗药物的疗效，改善肠道菌群结构将提高肿瘤免疫治疗疗效。免疫检查点抑制剂通过抑制受体与配体在肿瘤细胞上的相互作用，释放T淋巴细胞介导的免疫应答。对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌非常有效，但只对少数患者有效。研究发现，患者肠道菌群与肿瘤对PD-1抑制剂反应性之间存在紧密关联性，在一定程度上解释了药物疗效的个体间差异。抗生素改变肠道微生物组成，影响接受PD-1抑制剂治疗原发性肺癌、肾癌或黑色素癌患者的预后。抗PD-1治疗2月用抗生素治疗者，与未用抗生素者相比，无进展性和OS均有所下降。肠道丰富的嗜粘蛋白-艾克曼氏菌、柔嫩梭菌和梭菌属高丰度者与治疗的最佳临床疗效相关。无应答者肠道菌群多样性低，其富含拟杆菌。应答者有较多的CD8+ T细胞，具有较强的系统免疫和抗肿瘤免疫力，而无应答者则有较高水平的循环调节T细胞、髓细胞源性抑制细胞和减弱的细胞因子反应，导致抗肿瘤免疫减弱。完整的肠道微生态与免疫细胞在肿瘤部位的抗原处理和抗原表达增加有关。对PD-1抑制剂治疗有反应的患者用无菌小鼠进行粪菌移植，与那些对治疗无效的患者进行的粪菌移植相比，当受到黑色素瘤细胞攻击时，其肿瘤生长明显减少。与后者相比，前者对PD-1抑制剂治疗的反应也有所改善，CD8+ T细胞的数量也有所增加。肠道菌群的多样性和特征调节着不同肿瘤类型的患者对免疫检查点抑制剂的反应。有人对249名患有肺癌、肾癌等癌症的患者进行了研究，部分患者接受了抗生素的治疗，与未接受抗生素治疗的患者相比，近期或抗PD-1治疗期间接受抗生素治疗的患者肿瘤复发率更高，且疗后的生存率较低。这表明抗生素治疗后肠道菌群的减少或清除可能会干扰抗肿瘤免疫治疗的反应。免疫治疗反应好的患者肠道菌群明显不同，无法从免疫治疗中获益的患者体内缺乏Akkermansia muciniphila菌。将“免疫治疗有反应”和“免疫治疗无反应”的患者的肠道菌群移植到经过抗生素处理的小鼠体内后，前者对免疫治疗产生反应，而后者对免疫治疗仍没有反应。如果让后者再口服补充Akkermansia muciniphila，可以重塑免疫疗法的疗效。说明了肠道微生物群与肿瘤免疫治疗反应间的关联。对于大多数患有晚期癌症的患者，细胞毒性药物是治疗的主要手段。但是，这些药物会引起与治疗相关的高发病率和死亡率，并产生严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对免疫疗法的敏感性。所以对于我们保持健康肠道菌群非常非常重要，健康的生活饮食习惯造就平衡的肠道菌群；平衡的肠道菌群会让肠道上皮更加紧密；紧密的肠道上皮能够减轻肠道免疫系统的负担；平衡的肠道菌群会减轻对肠道免疫系统的刺激以及炎症反应；肠道周围的免疫系统对人体的健康担负主要责任；发生肠漏就会导致很多很多慢性疾病（包括肿瘤）的发生。当前国内外针对肠道菌群紊乱问题的干预都还处于初级阶段，也就是无论患者出现怎样的肠道菌群紊乱问题都一个模式补充益生菌，没有考虑肠道菌群紊乱是哪些菌群紊乱了，跟健康对照比较是缺少了哪些有益菌，多了哪些有害菌。实际上，盲目的补充益生菌，反而不利于问题的解决，反而会出现越补越乱的结果。基于此，对于大家如何调理改善自己的肠道菌群，江西善行生物联合暨南大学免疫与微生态联合实验室经过多年的大数据人群研究和肠道菌群疾病分析模型研发，针对不同肠道菌群失调人群给与个性化的肠道菌群干预指导建议，形成了独树一帜的干预指导方案：肠道菌群健康评估+清肠+调肠+补肠+肠道菌群健康评估的完整闭环。调理肠道菌群、补充益生菌、膳食纤维、粪菌移植无论是在动物实验或多中心临床试验中都得到了能够降低结肠癌发病风险的证据。针对肠道菌群的思路无疑会为人类健康特别是结直肠癌的早期诊断、预防及治疗带来更多的新方法。善行团队开发的这套方案既包括了粪菌移植和粪菌胶囊，同时还针对性的开发了个性化干预方案：个性化益生菌、益生元私人定制。综上所述，肠道菌群贯穿肿瘤患者预防、治疗、康复整个环节，肠道菌群通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解、生态变异和影响大脑调节心情等。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响疗法的效率。因此，肠道微生物群的弹性（resilience）、稳定性以及它对生理、病理以及环境变化的响应性使得我们能够利用微生物组的组成作为一种生物标志物、一种诊断工具或者一种治疗新靶标。
